Cardiovascular Diabetology Band 21, Artikelnummer: 181 (2022 ) Diesen Artikel zitierenDer Mechanismus, durch den Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2i) das Auftreten von Herzinsuffizienz verhindern und/oder die Herzstruktur und -funktion beeinflussen, bleibt unklar.Die EMPA-HEART-Studie soll überprüfen, ob Empagliflozin die myokardiale Kontraktilität (linke Ventrikel-Global-Längsdehnung, LV-GLS) und/oder die kardiopulmonale Fitness (maximale Sauerstoffaufnahme, VO2peak) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2D) ohne Herzerkrankung verbessert.Patienten mit T2D, normaler systolischer LV-Funktion (2D-Echo-EF > 50 %) und ohne Herzerkrankung wurden randomisiert entweder Empagliflozin 10 mg oder Sitagliptin 100 mg für 6 Monate zugeteilt und wiederholten kardiopulmonalen Belastungstests mit Echokardiographie und Bestimmung von Plasma-Biomarkern unterzogen.Vierundvierzig Patienten beendeten die Studie, 22 pro Arm.Trotz vergleichbarer glykämischer Kontrolle auch leichte Reduktionen des Körpergewichts (− 1,6; [− 2,7/− 0,5] kg, p = 0,03) und der Plasmaharnsäure (− 1,5; [− 2,3/− 0,6], p = 0,002). als Anstieg des Hämoglobins (+ 0,7; [+ 0,2/+ 1,1] g/dl, p = 0,0003) waren unter Empagliflozin erkennbar.Bei beiden LV-GLS war nach 1 Monat (Empagliflozin vs. Sitagliptin: + 0,44; [− 0,10/+ 0,98] %, p = 0,11) und 6 Monaten Therapie (+ 0,53; [− 0,56/+ 1,62] %) kein Unterschied nachweisbar. ) oder in VO2peak (+ 0,43; [− 1,4/+ 2,3] ml/min/kg, p = 0,65).Unter Empagliflozin kam es in der Untergruppe mit einem LV-GLS zu Studienbeginn unterhalb des Medians zu einem stärkeren Anstieg (Zeit*Medikament p < 0,05) des LV-GLS nach 1 Monat (+ 1,22; [+ 0,31/+ 2,13] %) und nach 6 Monaten (+). 2,05; [+ 1,14/+ 2,96] %), während Sitagliptin nur nach 6 Monaten eine mäßige Verbesserung der LV-GLS bewirkte (+ 0,92; [+ 0,21/+ 0,62] %).Empagliflozin hat einen neutralen Einfluss sowohl auf LV-GLS als auch auf die Belastungstoleranz bei Patienten mit T2D und normaler linksventrikulärer Funktion.Bei Patienten mit subklinischer Dysfunktion (LV-GLS < 16,5 %) führt es jedoch zu einer schnellen und anhaltenden Verbesserung der LV-Kontraktilität.Studienregistrierung EUDRACT-Code 2016-002225-10Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2D) und hohem kardiovaskulärem Risiko wurden die Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz (HF) bereits nach 6 Monaten Behandlung mit Empagliflozin um 30–40 % reduziert, unabhängig vom Vorliegen einer bestehenden Herzinsuffizienz zu Studienbeginn [1]. .Dennoch bleiben die Mechanismen der kardioprotektiven Eigenschaften, die unabhängig vom Vorhandensein von T2D vorhanden sind, die Verbesserung der glykämischen Kontrolle, des Blutdrucks und des Körpergewichts, schlecht definiert [2], insbesondere bei Patienten ohne Herz- und Nierenerkrankungen, wobei die Wirkung auf die Regulierung des Körperflüssigkeitsvolumens – die als eine Säule des SGLT2i-Wirkungsmechanismus angesehen wird [3] – spielt wahrscheinlich keine relevante Rolle.Alternative pharmakologische Wirkungen wurden vorgeschlagen, nämlich: verbesserte Kopplung von Muskelsauerstoff/Arbeit, angetrieben durch eine größere Verfügbarkeit von Sauerstoff (durch erhöhtes Plasmahämoglobin), die Verwendung effizienterer metabolischer Substrate (Ketonkörper [4]) und/oder eine direkte Wirkung auf die myokardiale Kontraktilität durch Hemmung des Na/H-Austauschers [5].Daher kann die Hypothese aufgestellt werden, dass SGLT2i seine positiven Wirkungen auf die primäre Herzinsuffizienzprävention ausüben könnte, insbesondere bei Patienten mit frühen und leichten Formen der linksventrikulären (LV) Kontraktilitätsstörung.Dieser Zustand – obwohl klinisch schwer fassbar – ist bei T2D extrem häufig, mit einer Prävalenz von 50 bis 70 %, wenn empfindlichere Techniken wie LV-Global-Längsdehnung (LV-GLS) durch Speckle-Tracking-Echokardiographie eingesetzt werden [6].Unter diesen nominell asymptomatischen Probanden zeigt ein großer Anteil (30–45 %) eine reduzierte kardiopulmonale Fitness [7] mit einer komplexen und unsicheren Pathobiologie, die ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer symptomatischen Herzinsuffizienz birgt [8].Die Schwierigkeit, klinische Beweise zur Stützung dieser Hypothesen zu sammeln, liegt möglicherweise an der Unzulänglichkeit des experimentellen Designs und/oder der verwendeten Methoden, um die kardiopulmonale Funktion mit der erforderlichen Präzision zu messen.Der bildgebende kardiopulmonale Belastungstest (iCPET) ist eine leistungsstarke multiparametrische Technik, die in der Lage ist, gleichzeitige Messungen von metabolischen, pulmonalen, kardialen, muskulären und vaskulären Variablen sowohl in Ruhe als auch während abgestufter Belastung zu liefern [9] und qualifiziert sich als strategisches Werkzeug.CPET ist besonders nützlich bei T2D, da Patienten mit Diabetes ein erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz haben und oft früh im Krankheitsverlauf eine Belastungsintoleranz zeigen, bevor sie eine klinisch manifeste Herzinsuffizienz entwickeln [8].In ähnlicher Weise können Anzeichen einer linksventrikulären systolischen und diastolischen Dysfunktion unter Ruhebedingungen früh im Krankheitsverlauf festgestellt werden.Allerdings können Veränderungen der sytodiastolischen Funktionen während des Trainings bei Diabetikern, die in Ruhe asymptomatisch sind, sogar noch früher aufgedeckt werden, mit prognostischer und therapeutischer Bedeutung [7, 9], wie auch von den neuesten europäischen Leitlinien für die Untersuchung von Herzfunktionsstörungen in empfohlen Zuckerkrankheit [10].Durch die Verwendung von iCPET zielte diese Studie darauf ab, zu überprüfen, ob die Behandlung mit Empagliflozin mit einer Verbesserung der kardialen sytodiastolischen Funktionen und/oder der kardiopulmonalen Fitness bei asymptomatischen T2D-Patienten ohne manifeste Herzerkrankung und normaler LV-Ejektionsfraktion (LVEF > 50 %) verbunden ist. .Um den möglichen positiven Effekten einer verbesserten glykämischen Kontrolle Rechnung zu tragen, verwendeten wir Sitagliptin als aktive Kontrolle, ein ebenso wirksames blutzuckersenkendes Mittel, das sich bei der Prävention von Herzinsuffizienz-bedingten Ereignissen als neutral erwiesen hat [11].Als vorab festgelegte explorative Analyse überprüften wir auch, ob die Wirkung von Empagliflozin bei Patienten mit subtiler Beeinträchtigung der Kontraktilität (reduzierte LV-GLS) deutlicher ist und ob dies mit Veränderungen der Plasma-Biomarker für Entzündung, oxidativen Stress, Matrixumbau und Myozyten einhergeht Belastung und Verletzung.Die EMPA-HEART-Studie ist eine Phase-III-, Open-Label-, aktiv kontrollierte, parallele Gruppen-, Single-Center-, explorative Studie, die in Pisa, Italien, durchgeführt wird.Dies ist eine Proof-of-Concept-Studie, die darauf abzielt zu bewerten, ob die chronische Behandlung mit dem SGLT2i Empagliflozin die myokardialen und kardiopulmonalen Funktionen über seine Wirkung auf die glykämische Kontrolle hinaus verbessern kann, im Vergleich zu Sitagliptin, einem ebenso wirksamen Plasmaglukosesenker, der vermutlich neutral ist Herzfunktion.Ambulante Patienten mit T2D beiderlei Geschlechts im Alter von 40–80 Jahren unter stabilem Metformin und/oder Basalinsulin mit suboptimaler glykämischer Kontrolle (HbA1c 7,0–8,5 %) wurden randomisiert entweder Sitagliptin 100 mg oder Empagliflozin 10 mg zugeteilt.Ausschlusskriterien waren: (a) eingeschränkte Nierenfunktion (CK-EPI eGFR < 50 ml/min/1,76 m2), (b) jede Herzerkrankung, definiert als Vorhandensein klinisch relevanter kardiovaskulärer Symptome, Herz- oder Gefäßerkrankungen oder Herzklappenfehler, Vorgeschichte von koronare Herzkrankheit oder Anzeichen einer stressinduzierten Ischämie, reduzierte (≤ 50 %) 2D-LV-Ejektionsfraktion (LVEF), kardiale autonome Neuropathie, (c) Lungen-, Muskel- oder orthopädische Erkrankungen, die die körperliche Leistungsfähigkeit möglicherweise einschränken.Als vorab festgelegte explorative Analyse untersuchten wir, ob sich die Wirkung der Behandlungen auf die myokardiale Kontraktilität in der Untergruppe der Patienten mit ausgeprägteren Anomalien zu Studienbeginn (LV-GLS unter dem Median) unterscheidet und ob es behandlungsbedingte Unterschiede im folgenden Plasma gibt Biomarker: (a) Entzündung: Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα) und hochempfindliches c-reaktives Protein (hsCRP);(b) oxidativer Stress: Myeloperoxidase (MPO);(c) LV parietaler Stress: natriuretische Peptide (BNP und NT-proBNP), Pro-Adrenomedullin (proADM);(d) Kardiomyozytenschaden: hochsensitives Troponin T (hsTnT);und (e) Umbau der extrazellulären Matrix/Fibrose: Prokollagen (NT-PRO3).Die Begründung, das Studiendesign und die Methoden der Studie wurden zuvor ausführlich beschrieben [12].Ein symptombegrenzter, abgestufter Rampenbelastungstest wurde in halbliegender Rückenlage mit einem mikroprozessorgesteuerten Belastungszyklus-Ergometer (Ergoline ergoselect 2000 GmbH, Deutschland) durchgeführt.Ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm und die nicht-invasive arterielle Sättigung und der Blutdruck (BP) wurden kontinuierlich überwacht, wobei die Herzfrequenz (HF) und der brachiale Blutdruck in Ruhe und jede Minute während des Trainings mit einem validierten automatischen Gerät (Omron M6 Comfort, Kyoto, Japan) gemessen wurden ).Die erwartete VO2-Spitze, geschätzt auf Grundlage von Alter, Größe, Gewicht und Krankengeschichte des Patienten [13], wurde verwendet, um die Anstiegsstufen (Watt) anzupassen, damit alle Patienten die VO2-Spitze in 8 bis 12 Minuten erreichen konnten.Atemzug-für-Atemzug-Minutenventilation, Kohlendioxidproduktion (VCO2) und Sauerstoffverbrauch (VO2) wurden mit einem speziellen kardiopulmonalen Test-Diagnosegerät (Blue Cherry, Geratherm Respiratory GmbH, Deutschland) gemessen.Patienten, die während des Belastungstests kein konstantes Atemaustauschverhältnis (RER) > 1,0 erreichten, wurden von der Analyse ausgeschlossen.Wir haben VO2peak als den höchsten Medianwert der beiden 30-Sekunden-Intervalle der letzten Trainingsminute definiert, wie zuvor validiert [7, 14].Die periphere Extraktion, also die arterio-venöse Sauerstoffdifferenz (Δ(av)O2) wurde indirekt mit einem validierten Verfahren abgeschätzt [7].Der Sauerstoffpuls wurde als VO2peak/HR berechnet und sowohl als absolute Werte (ml/Schlag pro Minute) als auch als Prozentsatz des VO2peak ausgedrückt.Ein automatisches Verfahren wurde verwendet, um die anaerobe Schwelle (AT) basierend auf der V-Steigung, ventilatorischen Äquivalenten und endtidalen Partialdruckmethoden zu ermitteln;AT wurde visuell verifiziert und ggf. neu berechnet [13].Die chronotrope Reaktion wurde als die Änderung der Herzfrequenz von der Ruhephase zur höchsten Belastung, dividiert durch die Differenz zwischen der vom Alter vorhergesagten maximalen Herzfrequenz und der Ruheherzfrequenz (dh HR-Reserve), geschätzt.Chronotrope Inkompetenz wurde definiert als das Nichterreichen von ≥ 80 % (≥ 62 % bei Einnahme von β-Blockern oder Calciumkanalblockern) der HR-Reserve unter Belastung [15].Alle Patienten wurden gemäß den Internationalen Empfehlungen einer umfassenden transthorakalen Echokardiographie-Untersuchung in Ruhe (GE Healthcare Vivid e95, Milwaukee, WI, USA) unterzogen.Wie zuvor beschrieben [7], umfassten die in jeder Phase (Basislinie, nach 4 min, bei AT und bei maximaler Anstrengung) gesammelten Daten: Volumina des linken Ventrikels (LV) und des Vorhofs (LA), Schlagvolumen (SV), Peak E -Wellen- und A-Wellen-Geschwindigkeiten, Gewebe-Doppler-Bildgebung (TDI)-abgeleitetes S' und e' am septalen und lateralen Mitralring, Trikuspidalinsuffizienzgeschwindigkeit und systolischer Lungenarteriendruck (sPAP), systolische Exkursion der Trikuspidalringebene (TAPSE);LV-Volumen und LVEF wurden aus den apikalen Zwei- und Vierkammeransichten unter Verwendung der modifizierten Simpson-Regel berechnet.Der LV-Massenindex (LVMi) wurde gemäß den aktuellen Richtlinien mit 2D-Messungen des LV indiziert zur Körperoberfläche berechnet.SV wurde berechnet, indem die Fläche des LV-Ausflusstrakts in Ruhe mit dem Geschwindigkeits-Zeit-Integral des LV-Ausflusstrakts multipliziert wurde, das durch Pulswellen-Doppler während jeder Aktivitätsstufe gemessen wurde, wie zuvor validiert [7].Das Herzzeitvolumen (CO) wurde als Multiplikation von SV und HR berechnet.Der systemische Gefäßwiderstand (SVR) wurde als Verhältnis der Spitzengeschwindigkeit der Mitralinsuffizienz [m/s] zum LV-Ausflusstrakt-Zeit-Geschwindigkeits-Integral (TVI(LVOT)) [cm] berechnet.Alle Messungen wurden als Durchschnitt von drei Schlägen angegeben.Wir haben die globale Längsdehnung (GLS) aus der apikalen Längsachsenansicht und aus Zwei- und Vierkammeransichten gemessen, wobei eine Bildfrequenz von > 50 Hz sichergestellt wurde (GE Healthcare EchoPAC BT 12).Wir haben die Durchschnittswerte aus den drei apikalen Ansichten in Ruhe und bei geringer Belastung angegeben. Innerhalb der ersten 4 Minuten der Belastung wurde GLS als Durchschnitt von drei Schlägen angegeben und zur besseren Lesbarkeit in absoluten Werten ausgedrückt.Wir schlossen schlecht nachverfolgte Segmente aus und Patienten wurden nicht analysiert, wenn mehr als ein Segment pro Ansicht als inakzeptabel erachtet wurde.TNFα, MPO und hsCRP wurden mit ELISA-Kits (TNF-apha Human, Highsensitivity; Myeloperoxidase Human Instant und CRP Human, hergestellt von Invitrogen byTherm Fisher Scientific, MA, USA) gemessen.hsTnT, BNP und NT-pro BNP wurden mit der ECLIA-Methode unter Verwendung kommerzieller Kits (Elecsys Troponin T hs, Elecsys BNP bzw. Elecsys proBNP II) von Roche Diagnostics SpA, Mailand (Italien) auf dem COBAS-Analysegerät e411 getestet.Mittelregionales proADM und NT-PRO3 durch ELISA-Kits (Human MR-ProADM und Human Procollagen III N-Terminal Propeptide), hergestellt von MYBIOSOURCE, CA (USA).Die Analysen wurden unter Verwendung der JMP Pro-Softwareversion 13.2.1 (SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt.Die Werte werden als Mittelwert ± SD oder als Median und Interquartilbereich (IQR) für Variablen mit normaler bzw. nicht normaler Verteilung dargestellt.Vergleiche zwischen Behandlungsgruppen wurden mit dem Student-t-Test für ungepaarte Daten für kontinuierliche Variablen und mit dem Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen durchgeführt.Variationen von der Baseline bis zur Nachbeobachtung in den Parametern in jeder der zwei Gruppen wurden als Mittelwert und [95 % KI], die Wirkung der Therapie bei jeder Nachbeobachtungsbewertung (1 und 6 Monate für LV-GLS; 6 Monate für die anderen Endpunkte und Variablen) wurde anhand des t-Tests auf die Unterschiede zum Ausgangswert bewertet und als Mittelwert [95 % KI] und mittels ANOVA für wiederholte Messungen des gesamten Datensatzes dargestellt;unter Berücksichtigung des Zeit*Arzneimittel-Wechselwirkungseffekts.Alle Tests wurden auf einem zweiseitigen (und bei grenzwertiger Signifikanz auch einseitigem) α-Niveau von 0,05 durchgeführt.Gemäß den Ein- und Ausschlusskriterien wurden von Dezember 2017 bis Juli 2020 106 konsekutive Patienten für die Studie gescreent;nach Baseline-Evaluierung wurden 37 aufgrund definitiver Ausschlusskriterien nachträglich ausgeschlossen und 13 nahmen aus persönlichen Gründen nicht teil.Die Rekrutierung wurde früher aufgrund der durch die COVID-19-Pandemie verhängten Sperrung unterbrochen.Sechsundfünfzig T2D-Patienten, die die endgültigen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllten, wurden für die Intervention randomisiert, von denen 27 einer Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Tag und 29 einer Behandlung mit Sitagliptin 100 mg/Tag zugewiesen wurden.Während der Nachbeobachtung brachen 3 Patientinnen die Studie aus persönlichen Gründen und 1 Patientin im Empagliflozin-Arm wegen Nebenwirkungen (Genitalinfektionen) ab.Bei der Nachuntersuchung wurden 8 weitere Patienten aufgrund suboptimaler Echokardiographiebilder und/oder unvollständiger oder unzuverlässiger CPET-Nachuntersuchungsdaten ausgeschlossen.Die Analyse wurde an 44 Probanden durchgeführt, 22 im Empagliflozin-Arm und 22 im Sitagliptin-Arm.Die Patientendisposition mit dem Consort 2010-Flussdiagramm ist in der zusätzlichen Datei 1 dargestellt: Abb. S1.Ausgangscharakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 1 angegeben. Die Population bestand hauptsächlich aus männlichen Erwachsenen mit einer relativ langen T2D-Dauer und suboptimaler glykämischer Kontrolle.Lipidprofil, Hämoglobin, Kreatinin und NT-pro-BNP zeigten vergleichbare Werte zwischen den Gruppen, und kein Patient hatte eine periphere Arterienerkrankung (wie anhand des Knöchel-Arm-Index bewertet).Bei der 2D-Echo-Doppler-Untersuchung zu Studienbeginn zeigten alle Patienten normale biventrikuläre Dimensionen und sytodiastolische Funktionen ohne Unterschied zwischen den beiden Gruppen (Tabelle 1).Bei der Nachbeobachtung nach 6 Monaten wurde nur im Empagliflozin-Arm eine geringfügige Abnahme des Körpergewichts beobachtet, während keine signifikante Veränderung des mittleren Blutdrucks oder der Ruheherzfrequenz erkennbar war (Tabelle 2).Die beiden Behandlungen führten zu einer vergleichbaren Senkung des HbA1c, während unter Empagliflozin ein Anstieg des Hämoglobins und des Hämatokrits im Plasma sowie eine Senkung der Harnsäure im Plasma beobachtet wurden.Die verbleibenden hämatologischen Parameter (Lipide, Kreatinin, ACR) unterschieden sich in keiner Gruppe von der Baseline bis zur Nachuntersuchung (Tabelle 2).Zu Studienbeginn waren die Ruhe- und Anstrengungsindizes der Herzfunktion in den beiden Studiengruppen ähnlich (Zusatzdatei 2: Tabelle S1);der Ausgangs-LV-GLS im Ruhezustand war in der Empagliflozin-Gruppe numerisch höher (17,3 ± 2,7 vs. 15,8 ± 2,2 %, p = 0,06).Von der Baseline bis zur Nachbeobachtung nach 1 und 6 Monaten wurde in keiner der Behandlungsgruppen eine Veränderung der LV-GLS im Ruhezustand beobachtet (Abb. 1A);der Unterschied zwischen den Behandlungen war sowohl nach 1 Monat (+ 0,44 [− 0,10/+ 0,98] %) als auch nach 6 Monaten (+ 0,53 [− 0,56/+ 1,62] %) leicht zugunsten von Empagliflozin;jedoch war die Zeit*Arzneimittelwirkung bei ANOVA für wiederholte Messungen statistisch nicht signifikant.Der belastungsinduzierte akute Anstieg (von Ruhe bis 4 min Belastung) der LV-GLS war in beiden Behandlungsarmen bei Studienbeginn vergleichbar (+ 1,9 [+ 1,1/+ 2,6] vs. + 1,9 [+ 1,2/+ 2,5] % für Empagliflozin bzw. Sitagliptin) und bei der Nachbeobachtung nach 6 Monaten (+ 1,4 [+ 0,6/+ 2,1] vs. + 2,0 [+ 1,2/+ 2,7] %).Gleichermaßen wurden die Abmessungen und/oder Geometrie der Herzkammer durch keine der beiden Behandlungen beeinflusst, ebenso wenig wie Doppler- und Gewebe-Doppler-abgeleitete sytodiastolische Indizes (LA-Volumenindex, LVEF, LV-Massenindex, E/A-Verhältnis, Mitralanulus S', e', E/e', TAPSE, sPAP) und SVR (Tabelle 2).Box-and-Whiskers-Plots einer globalen Längsdehnung (GLS) des linken Ventrikels und b der Sauerstoffaufnahme bei maximaler Belastung (VO2peak) bei der Ausgangsbewertung und bei Nachuntersuchungen, ausgedrückt in absoluten Werten (% bzw. ml/min/kg). )Zu Studienbeginn waren die Indizes der kardiopulmonalen Funktion in den beiden Studiengruppen ähnlich (Zusatzdatei 2: Tabelle S1).Alle Patienten erreichten die von den Einschlusskriterien geforderte maximale Belastung mit einem Respiratory Exchange Ratio (RER) stetig über 1,0 (Median: 1,07, IQR: [1,03–1,10]) und die Dauer der Belastung lag zwischen 10 und 12 min gem Protokoll.Die Übung wurde gut vertragen, ohne Beschwerden, hypertensive Reaktionen oder signifikante Veränderungen der Vitalparameter oder der EKG-Kurve.Der erreichte VO2-Peak zu Studienbeginn in der Gesamtpopulation betrug 18,9 [15,8–21,3] ml/kg/min, was 76 ± 15 % der vorhergesagten maximalen theoretischen VO2 entsprach und in beiden Gruppen ähnlich war (Empagliflozin 18,9 ± 3,8 vs. Sitagliptin 18,8 ± 5,6 ml/min/kg), ebenso wie die erreichte Spitzenbelastung (118 ± 25 vs. 119 ± 22 W).Von der Baseline bis zum Follow-up nach 6 Monaten wurde in keiner der Behandlungsgruppen eine Veränderung der VO2peak beobachtet (Abb. 1B).Auch konnten wir in keinem Behandlungsarm oder zwischen den Armen Abweichungen vom Ausgangswert bei den anderen Hauptparametern, die aus iCPET abgeleitet wurden, nachweisen, nämlich: kardiale (Herzzeitvolumen, chronotrope Reaktion, Sauerstoffpuls), pulmonale (Beatmungseffizienz, Sauerstoffsättigung, Ende -tidales Kohlendioxid), Skelettmuskel (periphere Sauerstoffextraktion) und Stoffwechsel (RER, anaerobe Schwelle).Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.Die Baseline-Plasmaspiegel der Biomarker (Median [IQR]) lagen innerhalb des normalen Bereichs, und bei der Nachbeobachtung nach 6 Monaten wurde in keinem der Behandlungsarme oder zwischen den Behandlungen eine Veränderung beobachtet.Im Einzelnen: hsCRP (mg/dl) von 0,114 [0,026–0,216] bis 0,095 [0,048–0,153] mit Empagliflozin, von 0,177 [0,090–0,762] bis 0,156 [0,081–0,405] mit Sitagliptin.BNP (pg/ml) von 25 [10–47] bis 16 [10–46] mit Empagliflozin, von 12 [10–25] bis 11 [10–20] mit Sitagliptin.TnHS (ng/ml) von 9,9 [6,7–16,4] bis 10,0 [7,6–13,9] mit Empagliflozin, von 7,8 [5,8–27,0] bis 8,2 [6,6–15,2] mit Sitaglitpin.ProADM (nmol/l) von 0,080 ± 0,065 bis 0,150 ± 0,120 mit Empagliflozin, von 0,154 ± 0,198 bis 0,119 ± 0,130 mit Sitagliptin.NT-PRO3 (ng/ml) von 5,6 [4,4–6,7] auf 5,6 [4,0–7,7] mit Empagliflozin, von 6,7 [5,1–8,9] auf 6,2 [4,7–7,6] mit Sitagliptin.TNFα (pg/ml) von 0,74 [0,46–0,96] bis 0,79 [0,69–0,96] mit Empagliflozin, von 0,67 [0,59–0,88] bis 0,80 [0,66–0,93] mit Sitagliptin.Alle p-Werte > 0,05.Als vorab festgelegte hypothesengesteuerte Analyse teilten wir jeden Arm in zwei Untergruppen von 11 Probanden gemäß der Rangfolge der Ausgangs-LV-GLS-Werte im Ruhezustand (Median GLS Empagliflozin 16,5 %, Median GLS Sitagliptin 16,0 %).Die Untergruppen mit höheren LV-GLS zeigten während der Studie weder unter Empagliflozin noch unter Sitagliptin eine Veränderung.Im Gegensatz dazu erlebten die Patienten mit niedrigerem LV-GLS zu Studienbeginn bereits 1 Monat nach der Therapie mit Empagliflozin eine Verbesserung der absoluten Werte der LV-Kontraktilität (+ 1,22 [+ 0,31/+ 2,13] %), gefolgt von einer weiteren Verbesserung nach 6 Monaten (+ 2,05 [+ 1,14/+ 2,96] %).Die Probanden mit niedrigerem LV-GLS unter Sitagliptin zeigten nach 1 Monat keine Veränderung (+ 0,30 [− 0,13/+ 0,73] %) und eine leichte Verbesserung nach 6 Monaten (+ 0,92 [+ 0,21/+ 0,62] %) (Abb. 2 ).Die geschätzten Unterschiede zwischen den durch die 2 Behandlungen induzierten Veränderungen mittels gepaartem t-Test betrugen nach 1 Monat + 0,92 [− 0,04/+ 1,89] % (p = 0,05 für zweiseitige und p = 0,03 für einseitige Überlegenheit von Empagliflozin). und wurde nach 6 Monaten beibehalten (+ 1,08 [+ 0,01/+ 2,17] %, p = 0,05 für 2-seitige und p = 0,03 für einseitige Überlegenheit von Empagliflozin).Die ANOVA für wiederholte Messungen ergab einen signifikanten Effekt für den Interaktionsterm Zeit*Medikament (p = 0,04) sowie für das Medikament (p = 0,02) und für die Zeit (p < 0,0001) allein.Werte der globalen Längsdehnung des linken Ventrikels (GLS) zu Studienbeginn (0), Nachuntersuchungen nach 1 Monat und 6 Monaten während der Behandlung mit Empagliflozin (rot) oder Sitagliptin (blau).Die Population wurde in zwei Untergruppen eingeteilt, abhängig von den Ausgangs-GLS-Werten über (durchgezogene Linie) oder unter (gestrichelte Linien) Median (Median für die Empagliflozin-Gruppe: GLS 16,4 %; Median für die Sitagliptin-Gruppe: GLS 16,0 %).Der Stern zeigt einen statistisch signifikanten Zeit*Behandlungseffekt bei ANOVA für wiederholte Messungen anEMPA-HEART ist eine randomisierte Studie zur Bewertung, ob die Behandlung mit Empagliflozin mit einer Verbesserung der LV-Kontraktilität und/oder der kardiopulmonalen Funktion verbunden ist, unabhängig von den Auswirkungen auf die Blutzuckerkontrolle bei T2D-Patienten ohne klinische oder echokardiographische Hinweise auf eine Herzerkrankung.In Übereinstimmung mit früheren Beobachtungen [16, 17] war die Behandlung mit Empagliflozin mit einer leichten Reduktion des Körpergewichts und der Serumharnsäure sowie mit einem Anstieg von Hämoglobin und Hämatokrit verbunden.Bei der 2D-Echokardiographie in Ruhe wurde keine signifikante Veränderung der Strukturparameter festgestellt;ebenso war trotz tendenziell verbesserter Werte die diastolische Funktion in den beiden Interventionsgruppen sowohl in Ruhe als auch unter Belastung unverändert.SGLT2i wurden uneinheitlich mit einer Verbesserung der strukturellen und funktionellen LV-Parameter bei T2D-Patienten ohne offenkundige Herzinsuffizienz und/oder strukturelle Herzerkrankung in Verbindung gebracht[2].Es wurde gezeigt, dass Sitagliptin E/e′ in einer ähnlichen Population wie der unseren um 20 % verbessert, jedoch erst nach 24 Monaten [18], und Empagliflozin verbessert Berichten zufolge die diastolische Funktion bei Patienten mit HFrEF und mittelschwerer bis schwerer diastolischer Dysfunktion [19 ].Dementsprechend war die bescheidene Reduktion des LVMi, die von einer unkontrollierten Studie [20] berichtet wurde, in unserer Studie nicht offensichtlich.In Bezug auf die systolischen Parameter veränderten sich die rohen Indizes, die durch Ruhe- und Belastungs-2D-LVEF bereitgestellt wurden, bei der Nachuntersuchung weder in der Gesamtpopulation noch in einem der Behandlungsarme signifikant, was die unbedeutende Wirkung von SGLT2i auf diesen Parameter bei Probanden ohne Herz bestätigt Krankheit [2].Dies wird durch die unveränderten Gewebe-Doppler-S'- und Speckle-Tracking-LV-GLS-Werte bestätigt, sinnvollere und weniger belastungsabhängige systolische Parameter als 2D-LVEF (Abb. 1 und Tabelle 2).Unter Berücksichtigung der Subgruppenanalyse zeigten Patienten mit subklinischer LV-kontraktiler Dysfunktion (LV-GLS < 16,5 %) unter Empagliflozin, obwohl keine Veränderung bei den Patienten mit höheren LV-GLS-Werten beobachtet wurde, einen signifikanten Anstieg der LV-GLS bei den Nachuntersuchungen. das war bereits nach 1 Monat offensichtlich und verbesserte sich weiter nach 6 Monaten.Im Gegensatz dazu war im Sitagliptin-Arm die Zunahme der Kontraktilität in der Subgruppe mit niedrigerem LV-GLS-Ausgangswert (< 16,0 %) erst nach 6 Monaten erkennbar und um etwa 50 % geringer (Abb. 2).Die Ähnlichkeit zwischen der Veränderung des GLS von 1 bis 6 Monaten in beiden Behandlungsgruppen legt nahe, dass die glykämische Kontrolle per se einen günstigen Effekt auf die myokardiale Kontraktilität gehabt haben könnte, wie kürzlich vorgeschlagen wurde [21].Unsere Ergebnisse implizieren, dass Empagliflozin die LV-Kontraktilität über seine glykämischen Wirkungen hinaus bei Patienten mit subklinischer myokardialer Dysfunktion verbessern kann.Eine neuere Veröffentlichung mit kardialer Magnetresonanz unterstützt diese Interpretation [22].Der Cut-off-Wert, den wir für einen Nutzen während der SGLT2i-Therapie identifiziert haben, entspricht einer neueren Definition von normalem LV-GLS bei Erwachsenen mit > 18 %, grenzwertigen Werten mit 16–18 % und abnormalen mit < 16 % [23].Aus der Literatur ist bekannt, dass SGLT2i mit einer relativ heterogenen Verbesserung der LV-GLS (von 2 bis 11 % über den Ausgangswerten) verbunden sind, obwohl die 2D-LVEF bei Patienten mit T2D und Herzinsuffizienz mit einem Gradienten, der proportional zu dem ist, nicht ansteigt Grad der Baseline-Dysfunktion [24, 25].Eine 12 Monate lange, randomisierte, unverblindete klinische Studie berichtete keine Wirkung auf LV-GLS nach der Behandlung mit SGLT2i (LV-GLS 17 ± 4 vs. 17 ± 4 %) bei 40 Probanden mit T2D, normaler LVEF und ohne klinische Diagnose von HF [26];Leider wurde in dieser Studie keine Subgruppenanalyse nach GLS zu Studienbeginn durchgeführt.Unsere Ergebnisse in einer ähnlichen Population erweitern das Konzept, dass Empagliflozin die systolische Funktion in T2D im Verhältnis zu den Ausgangswerten [2] verbessert, um auch Patienten mit früher und leichter subklinischer Beeinträchtigung der Kontraktilität ohne manifeste Herzerkrankung einzuschließen.Unsere Daten bestätigen auch indirekt die hohe Prävalenz der subklinischen Kontraktilitätsstörung, die in der asymptomatischen T2D-Population berichtet wird (ca. 50 %) [6].In Anbetracht des prognostischen Werts von LV-GLS [27] könnte unser Befund eine solide Begründung dafür darstellen, durch eine randomisierte klinische Doppelblindstudie zu überprüfen, ob die frühe Anwendung von Empagliflozin das Auftreten von Herzinsuffizienz in dieser spezifischen Untergruppe von Patienten verhindern oder verzögern kann, derzeit nicht spezifisch in Leitlinien zur Verwendung von SGLT2i zur Herzinsuffizienz-Prävention bei T2D aufgenommen.Da bei T2D der Zustand einer reduzierten VO2peak mit ungünstigen kardiovaskulären Ergebnissen assoziiert ist [28], kann postuliert werden, dass eine erhöhte kardiopulmonale Funktion unter SGLT2i-Therapie beobachtet werden könnte.In früheren Pilotstudien ohne Randomisierung und aktive Kontrolle war die VO2peak nach 6-monatiger Therapie mit Empagliflozin gegenüber der „üblichen Therapie“ bei T2D-Patienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mit hohem Risiko [29] um 24 % und bei HFrEF-Patienten um 10 % erhöht mit [30] und ohne T2D [31] nach 1 Monat Therapie.Umgekehrt konnten strengere Studien zu T2D und HFrEF keine Verbesserung nach SGLT2i entweder allein [32] oder gegenüber einer aktiven Kontrolle [33] belegen.In unserer Studie blieben die kardiopulmonale Fitness und alle wichtigen Parameter, die die VO2peak beeinflussen – dh Herzzeitvolumen, periphere Absaugung, Ventilation – von beiden Behandlungen unbeeinflusst, was die Beobachtungen einer neutralen Wirkung beider Medikamente auf die kardiopulmonale Kapazität in dieser Population weiter stützt.Es ist bekannt, dass die Verbesserung der glykämischen Kontrolle den VO2peak in T2D mit etablierter Herzerkrankung verbessert [34, 35] und kann die positiven Ergebnisse der nicht kontrollierten, nicht randomisierten Studien rechtfertigen, die nicht bestätigt wurden, als aktive Kontrollen verwendet wurden, so wie sie sind In der vorliegenden Studie.Interessanterweise zeigten die Probanden mit HFrEF und gleichzeitiger Therapie mit Schleifendiuretika eine größere Verbesserung der kardiorespiratorischen Fitness, wenn sie Empagliflozin erhielten [32], und dies impliziert einen Synergismus zwischen den beiden Diuretika bei der Volumenregulierung, wie Griffin et al. elegant gezeigt haben.[36].Kein Patient in unserer Population nahm Schleifendiuretika ein, und dies könnte teilweise die negativen Ergebnisse zu VO2peak rechtfertigen, was andererseits bestätigt, dass Volumenregulation wahrscheinlich nicht der Mechanismus ist, durch den SGLT2i in der Primärprävention wirksam sind (d. h. bei Patienten mit kein Stau).Wir haben kürzlich gezeigt, dass sowohl die Belastungstoleranz (VO2peak) als auch die periphere Sauerstoffextraktion mit den LV-Kontraktilitätsindizes (S′ und GLS) bei Patienten mit unkompliziertem T2D korrelieren [7], was auf das Vorhandensein einer subklinischen Myopathie hindeutet, die sowohl das Herz als auch den Skelettmuskel betrifft .Dementsprechend zeigten die VO2peak-Werte in der vorliegenden Studie einen Trend zu niedrigeren Werten bei Patienten mit LV-GLS unter dem Median (17,5 ± 1,0 vs. 19,9 ± 1,0 ml/min/kg, p = 0,12).Nichtsdestotrotz bestätigt unser Ergebnis der unveränderten maximalen Arbeitsbelastung und peripheren Sauerstoffextraktion das Fehlen klinisch relevanter Wirkungen von SGLT2i auf die Sauerstoff/Arbeits-Kopplung der Skelettmuskulatur bei T2D-Patienten.Aus unseren Daten, die zu Studienbeginn in den normalen Referenzwerten lagen, war keine signifikante Veränderung der natriuretischen Peptide ersichtlich.Dies bestätigt, dass die Volumenregulierung in dieser Studienpopulation nicht relevant ist, und stimmt mit der verfügbaren Literatur überein, die keine konsistente Verringerung der natriuretischen Peptide mit SGLT2i zeigen konnte, mit einem Trend zu einer größeren Wirksamkeit bei Patienten mit HFrEF [24] und höheren Ausgangswerten von natriuretische Peptide [2].Im Gegensatz zu vorklinischen Beweisen für entzündungshemmende [37] und antifibrotische Eigenschaften von SGLT2i [38] waren in dieser Studie die Marker für Myokardschädigung, oxidativen Stress, Matrixumbau und Entzündung bei der Nachuntersuchung unverändert.Dennoch stimmt die neutrale Wirkung des Matrix-Remodelings auf Biomarker mit einer kürzlich durchgeführten Studie überein, in der bei T2D-Patienten mit diabetischer Kardiomyopathie keine Veränderung der myokardialen Fibrose nach einer Empagliflozin-Therapie mit kardialer Magnetresonanztomographie festgestellt wurde [39].Bei T2D-Patienten ohne Herzerkrankung hat Empagliflozin einen neutralen Einfluss auf die aerobe Fitness und die syto-diastolischen LV-Funktionen, sowohl in Ruhe als auch unter Belastung.Dennoch kann es eine frühe und anhaltende Verbesserung der myokardialen Kontraktilität bei Patienten mit subklinischer Dysfunktion bewirken, die durch eine leicht reduzierte Ruhe-LV-GLS (< 16,5 %) trotz normaler LVEF definiert ist.Diese Daten stützen die Hypothese, dass SGLT2i die myokardiale Kontraktilität bei ausgewählten Patienten mit subklinischer systolischer LV-Dysfunktion direkt beeinflussen kann, was möglicherweise ihren Nutzen in der Primärprävention von Herzinsuffizienz rechtfertigt.Die Rekrutierung wurde aufgrund der durch die COVID-19-Pandemie auferlegten Sperrung vorzeitig unterbrochen, daher ist die Aussagekraft unserer Studie geringer als geplant;Daher haben wir möglicherweise absolute Veränderungen der LV-GLS unter 2,5 % oder 1,7 % übersehen, die aus klinischer bzw. pathophysiologischer Sicht als relevant angesehen wurden [12].Die Daten zeigen jedoch eindeutig keine Veränderung der LV-GLS in jeder Gruppe trotz einer klinisch relevanten Veränderung (+ 2,05 [+ 1,14/+ 2,96] %) bei den Patienten mit niedrigem LV-GLS zu Studienbeginn, die 6 Monate lang mit Empagliflozin behandelt wurden .Die reduzierte Stichprobengröße zwang uns auch, die sekundären Endpunkte auf nur einen (VO2peak) und die vordefinierte explorative Analyse nur auf die Subgruppenanalyse gemäß Baseline-LV-GLS und auf mechanismusorientierte Biomarker zu beschränken.Die a-posteriori-Stärkeberechnung von LV-GLS, gemessen an 44 (22 pro Arm) Probanden, mit paarweisem Vergleich innerhalb jeder Gruppe, zeigte eine statistische Stärke zwischen 99 und 84 % für Unterschiede zwischen 2,5 und 1,7 % und den kleinsten Unterschied bei LV-GLS – Leistung bei 95 % halten – beträgt 2,0 %.Daher erkennen wir an, dass Änderungen von weniger als 2 % aufgrund der reduzierten Stichprobengröße möglicherweise übersehen werden.Dieser Wert liegt immer noch nahe bei 1,5 %, unserer Definition einer minimalen klinisch bedeutsamen Veränderung.Verkehr.Diabetes-Behandlung.Diabetes-Behandlung.Verkehr.Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:Leider ist für diesen Artikel derzeit kein teilbarer Link verfügbar.Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt