Military Medical Research Band 9, Artikelnummer: 45 (2022) Diesen Artikel zitierenGlucagon-like-Peptid-1-Rezeptoragonisten und Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren werden häufig zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) eingesetzt.Beide antidiabetischen Behandlungen wirken, indem sie Schlüsselrollen im Inkretinsystem spielen.Obwohl diese Medikamente bei der Behandlung von T2DM als wirksam erachtet wurden, haben die Food and Drug Administration (FDA) und einige Mitglieder der wissenschaftlichen Gemeinschaft die Sicherheit dieser Therapeutika in Bezug auf wichtige kardiovaskuläre Endpunkte in Frage gestellt.Aus diesem Grund verlangt die FDA seit 2008 von allen neuen Medikamenten zur Blutzuckerkontrolle bei T2DM-Patienten den Nachweis der kardiovaskulären Sicherheit.Der vorliegende Übersichtsartikel versucht, die Sicherheit und den Nutzen einer auf Inkretin basierenden Therapie, einer neuen Klasse von Antidiabetika, für die Gesundheit des kardiovaskulären Systems von Patienten zu bewerten.Dabei wird dieser Review auch einen physiologischen Überblick über das Inkretin-System geben und wie Schlüsselkomponenten bei T2DM funktionieren.Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM), eine häufige Stoffwechselstörung, die durch Insulinresistenz und unzureichende Insulinsekretion durch pankreatische β-Zellen gekennzeichnet ist, ist weltweit zu einer wachsenden Ursache für Morbidität und Mortalität geworden.Das mit T2DM verbundene Mortalitätsrisiko ist nur sekundär zu einem erhöhten Risiko einer Person, andere Krankheitszustände zu bekommen, die sowohl vaskulären als auch nicht-vaskulären Ursprungs sind [1].Beeinflussbare Risikofaktoren, wie Ernährung und Bewegung, sind wichtige Angriffsziele für die Behandlung von T2DM [2, 3].Für viele Patienten reicht eine Änderung des Lebensstils allein jedoch nicht aus, um ein weiteres Fortschreiten der Krankheit und einen erneuten Ausbruch der Krankheit zu verhindern.Mehrere Studien, wie die United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) und Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), haben gezeigt, dass eine angemessene Kontrolle des Blutzuckers für die Reduzierung langfristiger kardiovaskulärer Erkrankungen von Vorteil ist Komplikationen [4, 5].Obwohl Diabetes allgemein als einer der Hauptrisikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen anerkannt ist, wurde die kardiovaskuläre Sicherheit von Antidiabetika in Frage gestellt, da festgestellt wurde, dass eine intensive glykämische Kontrolle durch Antidiabetika unter bestimmten Umständen zu einem unerwarteten Anstieg des kardiovaskulären Todes führen kann [6 ].Außerdem wurde die unerwünschte kardiovaskuläre Sicherheit in klinischen Studien vor 2008 basierend auf Populationen bewertet, die nicht unbedingt ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen aufwiesen, und die Nachbeobachtungsdauer war relativ kurz (normalerweise weniger als 12 Monate).Daher hat die Food and Drug Administration (FDA) eine Richtlinie herausgegeben, die von allen neuen Arzneimitteln zur Blutzuckerkontrolle bei T2DM-Patienten verlangt, dass sie kardiovaskuläre Sicherheit nachweisen, eine Richtlinie, die in der 2020 FDA Guidance for Diabetes Drug Development [7, 8] fortgesetzt und weiter betont wurde. .Pharmakologische Behandlungsmodalitäten wie Glukagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptoragonisten und Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren werden aufgrund ihrer Sicherheit und günstigen kardiovaskulären Profile zunehmend als praktikable antidiabetische Behandlungsoptionen akzeptiert [9, 10 ].Seit 2008 gab es eine rasche Zunahme an Informationen aus groß angelegten klinischen Studien zur Bewertung der kardiovaskulären Sicherheit und Wirksamkeit von Inkretin-basierten Therapien. Daher ist eine aktualisierte kritische Überprüfung der kardiovaskulären Wirkungen dieser Therapien erforderlich, insbesondere Informationen aus kürzlich abgeschlossenen Studien .Das Ziel dieser Übersicht war es, die jüngsten Aktualisierungen aus klinischen Studien und präklinischen Experimenten zum Einfluss von GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1RAs) und DPP-4-Inhibitoren (DPP-4i) auf kardiovaskuläre Ergebnisse zusammenzufassen.GLP-1, GLP-2 und Glucose-abhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP) sind die vorherrschenden aus dem Darm stammenden Inkretinhormone, die Glucose-abhängig zur postprandialen Insulinsekretion führen.GLP-1 wurde ursprünglich als ein 37 Aminosäuren (GLP-11–37) langes Peptid identifiziert.Spätere Studien ergaben jedoch, dass biologisch aktives GLP-1 so gespalten wird, dass es nur noch 31 Aminosäuren enthält (GLP-17–37).Es ist auch bekannt, dass es eine Isoform von GLP-1 gibt, die sowohl in voller Länge (GLP-11–36) als auch in ihrer aktiven Form (GLP-17–36) eine Aminosäure kürzer ist.Die biologisch aktiven Formen von GLP-1 werden durch DPP-4 schnell abgebaut, was zur Produktion von inaktiven Formen von GLP-1 (GLP-19–37 und GLP-19–36) führt [11].GLP-1 wird hauptsächlich von enteroendokrinen L-Zellen produziert, die im Dünn- und Dickdarm verteilt sind.Dennoch ist GLP-1 hauptsächlich im distalen Dünndarm und Dickdarm lokalisiert und wird nach Nährstoffaufnahme freigesetzt [12, 13], und es wurde gezeigt, dass M1- und M2-Muskarinrezeptoren auch an der Regulierung der GLP-1-Freisetzung beteiligt sein können [ 14].DPP-4 hat zwei Domänen und zwei Subdomänen: α/β-Hydrolasedomäne (Gln508-Pro766), β-Propellerdomäne (Arg54-Asn497), Rezeptorbindungs-Subdomäne und eine Kern-Subdomäne [15].DPP-4 wurde zuerst als CD26 identifiziert und ist ein 110-kD-Protein, das auf der Zelloberfläche als Monomer, Homodimer oder Homotetramer zu finden ist.Die homodimere Form von DPP-4 ist die katalytisch aktive Hauptform.Das proteolytisch aktive DPP-4-Homodimer kommt in zwei Formen vor: als integrales Transmembranprotein vom Typ II mit einmaligem Durchgang und als lösliches Protein, das von jeglichen membranüberspannenden Regionen oder intrazellulären Regionen befreit ist [16].DPP-4 übt seine Exopeptidase-Aktivität aus, indem es Proteine ​​oder Peptide spaltet, nachdem es auf ein Prolin oder Alanin in der zweiten Position vom N-terminalen Ende der Aminosäurekette gestoßen ist.Die Reste 630, 708 und 740 bilden die katalytische Triade und sind für ihre katalytische Aktivität unverzichtbar.Andere funktionell entscheidende Reste sind 294 und 340–343 innerhalb der Cystein-reichen Domäne, die als Adenosin-Desaminase (ADA)-Bindungsdomänen fungieren [16].Daher befinden sich die funktionellen Domänen, die für die derzeit entdeckte Funktion von DPP-4 verantwortlich sind, alle im extrazellulären Teil, und die Funktionen der intrazellulären Domäne von DPP-4 bleiben schwer fassbar.Die Strukturen von DPP-4 und GLP-1 sind in Abb. 1 dargestellt.Molekulare Basis der Inkretinachse: DPP-4-Proteine ​​bestehen aus einer kurzen intrazellulären Domäne (6 Aminosäuren), einer Transmembrandomäne und einer großen extrazellulären Domäne.Die extrazelluläre Domäne ist für die enzymatische Spaltung der Substrate und die Bindung an ihre Liganden, einschließlich Fibronectin und ADA, verantwortlich.DPP-4 inaktiviert GLP-1, indem es das N-terminale Dipeptid His7Ala8 aus der aktiven Form von GLP-1 entfernt, was zum Verlust seiner Affinität zu GLP-1R führt.GLP-1R ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor und seine Verbindung mit aktivem GLP-1 aktiviert den PI3K- und PKA-Signalweg durch Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration.DPP-4-Dipeptidylpeptidase-4, sDPP-4-lösliches DPP-4, AA-Aminosäure, ADA-Adenosindeaminase, GLP-1-Glukagon-ähnliches Peptid-1, GLP-1R-Glukagon-ähnliches Peptid-1-Rezeptor, zyklisches cAMP-Adenosinmonophosphat, PKA-Proteinkinase A, PI3K-Phosphoinositid-3-KinaseDie GLP-1-Sekretion führt als Reaktion auf die Nährstoffaufnahme zur Freisetzung von Insulin durch den GLP-1-Rezeptor (GLP-1R) und macht zusammen mit anderen Inkretinhormonen 50–70 % der gesamten postprandialen Insulinfreisetzung aus [17]. .Der GLP-1R ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der eine breite Gewebeexpression aufweist, einschließlich im Gehirn, der Wand der Pfortader in der Nähe des Leberhilus und Arterien und Arteriolen verschiedener Organe (Niere, Herz, Bauchspeicheldrüse und Darm) [18].Es wurde beobachtet, dass die Expression von GLP-1 nach einer Magenbypass-Operation ansteigt, und es wird angenommen, dass dieser Anstieg der GLP-1-Spiegel eine Rolle bei der Unterdrückung des Appetits spielt und für den postoperativen Gewichtsverlust und die Verbesserung des Glukosestoffwechsels verantwortlich ist [19].Darüber hinaus wurden Agonisten von GLP-1R mit einem reduzierten Nüchtern-Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL) in Verbindung gebracht, das sich als gewichtsunabhängig erwiesen hat [20, 21].Eine kürzlich durchgeführte groß angelegte klinische Studie hat bestätigt, dass Tirzepatid, ein duales GIP und GLP-1RAs, zu einem Gewichtsverlust von bis zu 20,9 % bei Erwachsenen mit einer Körperfettmasse von 30 oder mehr nach 72-wöchiger Nachbeobachtung führte [22]. .Außerhalb dieser Funktionen werden GLP-Rezeptoren auch in der menschlichen Netzhaut exprimiert und es wird angenommen, dass sie an der Prävention der retinalen Neurodegeneration beteiligt sind, einem frühen Ereignis bei diabetischer Retinopathie [23].Darüber hinaus spielen sowohl GLP-1 als auch GIP eine Rolle bei kardiovaskulären Erkrankungen, da gezeigt wurde, dass Agonisten von GLP-1 die Thrombozytenaktivierung reduzieren und somit eine schützende Wirkung von GLP-1 gegen mikrovaskuläre Thrombose unterstützen [24].Darüber hinaus spielt GLP-1 eine schützende Rolle in der kardialen Mikrovaskulatur bei Diabetes, indem es Apoptose, oxidativen Stress und mikrovaskuläre Dysfunktion verhindert.Es wird angenommen, dass GLP-1 dies durch Hemmung der Rho-GTPase im zyklischen Adenosin-3′,5′-monophosphat (cAMP)/Proteinkinase A (PKA)-Signalweg vermittelt [25].Obwohl die Wirkungen von GLP-1 größtenteils mit einer antiatherogenen Funktion übereinstimmen, kann GIP gegensätzliche Wirkungen haben, die als proatherogen angesehen werden können.Beispielsweise erhöht GIP in Kurzzeitinfusionsstudien beim Menschen den Spiegel von Osteopontin, das als proatherogenes Zytokin gilt [26].Trotz der breiten Präsenz von GLP-1R im gesamten Körpergewebe wird es überwiegend in Insel-β-Zellen gefunden, und die postprandiale Insulinfreisetzung aus diesen Zellen hängt von der Fähigkeit von GLP-1 ab, mit GLP-1R zu interagieren [27].Dieser Prozess folgt einem bekannten Weg, bei dem die Wechselwirkung zwischen GLP-1 und seinem Rezeptor die Gαs-Protein-Kopplung initiiert.Dies führt zur sofortigen Freisetzung von cAMP und schließlich zur nachgeschalteten Freisetzung von Calcium und β-Arrestin.Die nachgelagerte Freisetzung dieser drei Faktoren als Reaktion auf die GLP-1R-Aktivierung führt zu einer Glukose-abhängigen Insulinfreisetzung.Studien, in denen GLP-1R in Mausmodellen deletiert oder ausgeschaltet wurde, führten zu einer beeinträchtigten Glukose-abhängigen Insulinfreisetzung.Daher wird angenommen, dass GLP-1R eine Schlüsselkomponente der Inkretinwirkung ist – der Insulinsekretion als Reaktion auf die orale Glukoseaufnahme [27].Die aktuelle Literatur hat gezeigt, dass Somatostatin die während des Fastens freigesetzten GLP-1-Spiegel senken kann, was auf das Vorhandensein von GLP-Grundspiegeln hindeutet [28].Als Reaktion auf die orale Einnahme von Glukose wird ein ungefähr dreifacher Anstieg des GLP gegenüber den Grundwerten beobachtet [28].Zu diesem Zweck wird GLP-1 nicht als Reaktion auf intravenöse Glukose produziert, sondern die Menge an freigesetztem GLP-1 ist relativ zur Größe einer Mahlzeit und korreliert mit der Geschwindigkeit der Magenentleerung [29].Es wurde auch gezeigt, dass die Reaktion von GLP-1 auf Mahlzeiten nicht durch Dünndarmresektionen beeinflusst wird, die intramurale Refluxwege unterbrechen können [30].Nach ihrer Freisetzung in den Blutkreislauf werden Inkretin-Peptide schnell durch enzymatische Spaltung inaktiviert.DPP-4 ist ein Schlüsselmodulator des Inkretinsystems und dient der katalytischen Inaktivierung von GLP-1 und GIP.Insbesondere werden GLP-1 und GIP in zwei biologisch inaktive Formen gespalten, GLP-19–37 (oder GLP-19–36) und GIP3–42.Die schnelle Inaktivierung dieser Inkretinhormone durch DPP-4 führt zu einer unzureichenden Freisetzung von Insulin nach oraler Glukoseaufnahme [31] und viele der physiologischen Anzeichen von T2DM, wie z. B. eine Verschlechterung der glykämischen Kontrolle, sind sekundär zur Inkretininaktivierung durch DPP-4.Die DPP-4-Expression korreliert positiv mit glykiertem Hämoglobin (HbA1c), Adipozytengröße, Entzündung und viszeralem Fettgewebe [17, 32].Insgesamt bleibt die Regulierung von DPP-4 nebulös.Frühere Studien haben jedoch festgestellt, dass DPP-4 durch Entzündungsfaktoren wie Signalumwandler und Aktivator der Transkription 1α (STAT1α), Hepatozyten-Nuklearfaktor-1α (HNF-1α), Interleukin-12 (IL-12) und reguliert werden kann Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) [33,34,35].Insbesondere wird angenommen, dass STAT1α eine Rolle bei der Transkriptionsregulation spielt, da die Promotorregion von DPP-4 eine Interferon-Gamma-aktivierte Sequenz (GAS) enthält, die eine aktivierte STAT1α-Bindungsstelle ist.STAT1α wird als Reaktion auf Retinsäure und Interferon α, β und γ aktiv, was zur Bindung von STAT1α an GAS im DPP-4-Promotor führt.Dieser Mechanismus der Promotorbindung führt zu einer erhöhten DPP-4-Transkription [33].In ähnlicher Weise führt auch der T-Helferzellen-17-Skewing-Zustand (TGF-β, IL-23, IL-6, IL-1β und IL-21) zu einer erhöhten DPP-4-Expression [34].Darüber hinaus wird angenommen, dass IL-12 die DPP-4-Translation fördert, während TNF-α seine Expression verringern soll [34, 35].Unsere jüngste Arbeit hat gezeigt, dass oxidiertes Low-Density-Lipoprotein (LDL) die DPP-4-Expression auf Makrophagen über die Aktivierung des Toll-like-Rezeptors 4 (TLR4)/der TIR-Domäne-enthaltenden Adapter-induzierenden Interferon-β (TRIF)- und CD36-Signalwege hochreguliert [ 36].Eine verringerte DPP-4- oder CD26-Expression wird auch in Fällen beobachtet, in denen CD9 deletiert ist, und in Mausmodellen der Hyperoxygenierung [35].Es wird angenommen, dass DPP-4 im Zusammenhang mit der relativen Sauerstoffkonzentration [möglicherweise vermittelt durch Matrix-Metalloproteasen (MMPs)] in menschlichen glatten Muskelzellen unter hypoxischen Bedingungen freigesetzt wird.Zu diesem Zweck wurde gezeigt, dass HIF-1α und HNFs auf die DPP-4-Expression abzielen [35].Hypoxische Bedingungen können auch zu einem als DPP-4-Shedding bekannten Phänomen führen, bei dem transmembranes DPP-4 von der Membran abgespalten und in löslicher Form in den Kreislauf freigesetzt wird.Es wird angenommen, dass Hypoxie-induziertes Shedding aufgrund einer komplizierten Wechselwirkung zwischen verschiedenen MMPs auftritt [37].Zusammenfassend scheinen GLP-1 und seine Analoga zusätzlich zu ihrer Hauptwirkung, der Stimulierung der Insulinsekretion, mehrere wichtige Wirkungen in Gehirn, Leber, Muskeln und Fett auszuüben.Die schnelle Inaktivierung von GLP-1 durch DPP-4 in vivo schränkt jedoch seine Anwendung in der Klinik ein.Durch die Konservierung von GLP-1 verstärkt DPP-4i die GLP-1-induzierten Aktivitäten in diesen Geweben (Abb. 2).Inkretin-Achse und Inkretin-basierte Therapien: GLP-1 wird von den enteroendokrinen L-Zellen als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme produziert.Die aktive Form von GLP-1 wird schnell durch DPP-4 inaktiviert.GLP-1 wirkt auf Bauchspeicheldrüse, Leber, Gastrointestinaltrakt, Fettgewebe, Herz-Kreislauf-System und Gehirn, um eine Vielzahl von Funktionen auszuüben.Die schnelle Inaktivierung durch DPP-4 in vivo schränkt die Anwendung von GLP-1 in der Klinik ein.Die Entwicklung von DPP-4-resistenten Analoga (GLP-1RAs) und DPP-4i überwand den Instabilitätsmangel von GLP-1 und wurde zu einer wichtigen Klasse von Arzneimitteln zur Senkung des Blutzuckerspiegels, die sicher oder vorteilhaft für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind.GLP-1RAs reduzieren mehrere kardiovaskuläre Risiken wie Bluthochdruck, Hyperglykämie, Dyslipidämie, Übergewicht und Insulinresistenz über verschiedene Mechanismen.DPP-4-Dipeptidylpeptidase-4, DPP-4i DPP-4-Inhibitoren, GLP-1-glucagonähnliches Peptid-1, ApoB48-Apolipoprotein B48, VLDL-Lipoprotein sehr niedriger Dichte, LDL-Lipoprotein niedriger DichteWie bereits erwähnt, spaltet und inaktiviert DPP-4 GLP-1 schnell, was zu seiner sehr kurzen Halbwertszeit (2–3 min) führt.Während die DPP-4-Expression bei Patienten mit Adipositas und T2DM signifikant erhöht ist, ist die Inkretin-Wirkung deutlich beeinträchtigt.Frühe Studien zeigten, dass GLP-1-Injektionen die postprandiale Insulinfreisetzung verbesserten, den Nüchternglukose- und HbA1c-Spiegel senkten und zu einem moderaten Gewichtsverlust führten [38].Exendin-4 (Exenatide), ein GLP-1-Peptid, das von Echsengenen kodiert wird und gegen DPP-4-vermittelten katalytischen Abbau resistent ist, erhielt 2005 die FDA-Zulassung und war das erste GLP-1RA, das der Öffentlichkeit zur Verfügung stand.Zwischen 2005 und 2021 wurden die folgenden GLP-1-Agonisten auch von der FDA für die parenterale Anwendung zugelassen: Liraglutid, Albiglutid, Lixisenatid, Dulaglutid und Semaglutid.Lixisenatid wurde in diesem Zeitraum auch für den Einsatz in Europa zugelassen [31].Die einzelnen Wirkstoffe unterscheiden sich in ihrer einzigartigen Pharmakologie wie Halbwertszeit und Grad der strukturellen Homologie zu GLP-1 [39].Als Klasse wirken diese Mittel jedoch ähnlich, wenn sie die Struktur von GLP-1 in vivo nachahmen und somit den GLP-1R binden können, aber keinem Abbau durch DPP-4 unterliegen.Dieser Abbau durch DPP-4 wird umgangen, da die meisten GLP-1-Analoga einen Aminosäureaustausch am N-terminalen Ende enthalten.Beispielsweise haben Exendin-basierte GLP-1-Analoga eine Substitution von Alanin zu Glutaminsäure in der zweiten Position [40].Insgesamt haben sich GLP-1RAs bei der Behandlung von T2DM als wirksam erwiesen und den Patienten geholfen, den HbA1c-Wert im Laufe von 18 Monaten um 2 % zu senken und Werte unter 7 % zu erreichen [41].Ebenso können sie die Insulinsekretion erhöhen, indem sie das Überleben der Betazellen verbessern und die Glukagonsekretion unterdrücken, indem sie die Gesundheit der Alphazellen und die Fähigkeit zur Glukoseerfassung verbessern.Darüber hinaus waren GLP-1RAs in der Lage, die Pathophysiologie von T2DM auch über einen indirekten Mechanismus anzugehen.Verlangsamte Magenentleerung, Gewichtsverlust und günstige Ergebnisse bei den Lipidparametern wurden alle mit der Anwendung von GLP-1RAs in Verbindung gebracht [40].Die Gesamtmechanismen, durch die GLP-1RAs ihre kardiometabolischen Wirkungen ausüben, sind noch unklar, neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass dieser Prozess durch die Verringerung von Entzündungen und epikardialem Fettgewebe vermittelt werden könnte [42, 43].DPP-4i sind orale Antidiabetika, die wirken, indem sie den durch DPP-4 verursachten Inkretinabbau blockieren, wie zuvor in diesem Review beschrieben.Die Blockierung des katalytischen Abbaus von GLP-1 und GIP ermöglicht eine postprandiale Insulinfreisetzung [44].Auf Mäusen basierende Studien haben gezeigt, dass die DPP-4-Hemmung direkt zu einer erhöhten GLP-1-Sekretion führt und sowohl die Gesamtinsulinsektion als auch die Glukosetoleranz verbessert.Zu diesem Zweck zeigten auch DPP-4-Knockout-Mäuse ähnliche Befunde, was darauf hindeutet, dass die DPP-4-Hemmung ein wirksamer Mechanismus zur Behandlung von T2DM ist [45].Sitagliptin, das erste DPP-4i auf dem Markt, wurde 2006 von der FDA zugelassen, und kurz darauf erhielten zahlreiche weitere DPP-4i die Marktzulassung.Die FDA hat Saxagliptin, Linagliptin und Alogliptin zugelassen, und die Europäische Union und Japan haben Vildagliptin, Anagliptin, Teneligliptin, Trelagliptin und Omarigliptin zugelassen.Gemigliptin und Evogliptin wurden bald in Korea zugelassen, und Gosogliptin wurde in Russland zugelassen.Diese Inhibitoren unterscheiden sich je nachdem, zu welcher der beiden DPP-4-Strukturklassen sie gehören (Nicht-Peptidomimetika oder Dipeptid-Strukturmimetika), ihrem Metabolismus (Leber- vs. Nierenwege), ihrer Ausscheidung, ihrer Eliminationshalbwertszeit, ihrer Zielselektivität, und ihre effektive Dosierung [46].Sammeldaten aus großen klinischen Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit einem DPP-4i die glykämische Kontrolle verbessert, indem die Insulinsekretion aus Inselzellen erhöht, die HbA1c-Spiegel gesenkt, die Adipozytengröße reduziert und Entzündungen unterdrückt werden [47,48,49,50,51].Im Gegensatz zu GLP-1RAs haben DPP-4i keine Wirkung auf die Magenentleerung oder den Gewichtsverlust.Neben einer verbesserten glykämischen Kontrolle haben Nakamura et al.[52] zeigten, dass eine 12-monatige Behandlung mit Sitagliptin den systolischen [(− 7,0 ± 18,9) mmHg] und diastolischen [(− 5,1 ± 11,7) mmHg] Blutdruck bei Patienten mit T2DM und kardiovaskulären Risikofaktoren signifikant senkte.Auch in SUSTAIN-6- und LEADER-Studien wurde eine leichte Blutdrucksenkung beobachtet [53, 54].Dieser Effekt wurde jedoch nicht in anderen großen kardiovaskulären Outcome-Studien (CVOTs) beobachtet, und ihre blutdrucksenkende Wirkung bleibt umstritten, was weiter unten erörtert wird.Als Reaktion auf FDA-Richtlinien, die die Bewertung antidiabetischer Therapeutika in Bezug auf das kardiovaskuläre Risiko erfordern, wurden mehrere CVOTs durchgeführt.Diese Outcome-Studien zielten darauf ab, die kardiovaskuläre Sicherheit zu bestimmen, und daher waren die meisten von ihnen darauf ausgelegt, die Nicht-Unterlegenheit des Medikaments gegenüber Placebo zu zeigen.Um eine Unterlegenheit auszuschließen, verlangte die FDA, dass CVOTs ein oberes Grenzrisikoverhältnis von 1,3 (nach der Zulassung) aufweisen, wobei ein zweiseitiges 95-%-Konfidenzintervall (KI) für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) verwendet wurde [55].In diesem Abschnitt haben wir alle wichtigen CVOTs mit veröffentlichten Ergebnissen überprüft, indem wir die MEDLINE- und EMBASE-Datenbanken nach den folgenden Begriffen durchsucht haben: 1) Glucagon-ähnliche Peptid-1-Agonisten ODER GLP-1RAs;2) Glucagon-ähnliches Peptid ODER GLP-1;3) Exenatid ODER Lixisenatid ODER Liraglutid ODER Semaglutid ODER Albiglutid ODER Dulaglutid ODER Efpeglenatid;4) randomisierte kontrollierte Studie;5) kardiovaskuläres Ergebnis ODER kardiovaskuläre Sicherheit ODER kardiovaskuläre Ereignisse;6) DPP4 ODER DPP-4 ODER DPP-IV;7) Dipeptidylpeptidase-4;und 8) Alogliptin ODER Saxagliptin ODER Sitagliptin ODER Linagliptin ODER Vildagliptin.Die Suchstrategie [(1 OR 2 OR 3) AND 4 AND 5] wurde für CVOTs mit GLP-1RAs und [(6 OR 7 OR 8) AND 4 AND 5] für CVOTs mit DPP-4i verwendet.Studien mit weniger als 4000 Patientenjahren Exposition gegenüber dem Medikament wurden gemäß der aktualisierten FDA Guidance for Diabetes Drug Development, die 2020 veröffentlicht wurde, ausgeschlossen [8].Die folgenden CVOTs in Bezug auf DPP-4i und GLP-1RAs wurden identifiziert und in diese Überprüfung aufgenommen: EXAMINE, SAVOR-TIMI53, TECOS, CARMELINA, CAROLINA, ELIXA, SUSTAIN 6, EXSCEL, HARMONY, LEADER, PIONEER 6, REWIND und AMPLITUDE-O [47,48,49, 53, 54, 56,57,58,59,60,61,62,63].Alle Studien zeigten die kardiovaskuläre Sicherheit durch Feststellung der Nichtunterlegenheit.Interessanterweise zeigten die Überlegenheitsanalysen bei diesen Studien heterogene Ergebnisse.Ein wichtiger Grund für dieses Phänomen kann die Heterogenität der jeweiligen Krankheitszustände, der Nachbeobachtungsdauer und der Arzneimittelkinetik sein.In den folgenden Abschnitten werden wir diese CVOTs zu Inkretin-basierten Therapien im Detail überprüfen.Daten der großen CVOTs ELIXA, SUSTAIN-6, EXSCEL, HARMONY, PIONEER 6, LEADER, REWIND und AMPLITUDE-O [53, 54, 56, 59, 60, 61, 62, 63] unterstützen die allgemeine Sicherheit von GLP- 1RAs relativ zu wichtigen kardiovaskulären Ergebnissen.Insbesondere untersuchte die ELIXA (Lixisenatid)-Studie Patienten mit T2DM, die kürzlich ein akutes Koronarsyndrom hatten, und stellte fest, dass die Zugabe von Lixisenatid zur konventionellen Therapie zu keinem signifikanten Unterschied bei den kardiovaskulären Endpunkten im Vergleich zu Placebo führte (Tabelle 1) [56].SUSTAIN-6 (Semaglutid) [53], PIONEER 6 (Semaglutid) [61] und LEADER (Liraglutid) [54] untersuchten ähnliche Patientenpopulationen (über 50 Jahre alt mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung) und fanden heraus, dass GLP-1RAs a produzieren kardiovaskuläre Schutzfunktion in Bezug auf primäre Endpunkte (Tabelle 1).Sowohl SUSTAIN-6 als auch LEADER zeigten eine statistisch signifikante Abnahme von MACE [53, 54].Obwohl PIONEER 6 nur eine unbedeutende Reduktion von MACE zeigte, zeigte die Subkategorienanalyse eine signifikante Verbesserung der Gesamtmortalität [1,4 % vs. 2,8 %, Hazard Ratio (HR) = 0,51, 95 % CI 0,31–0,84] und der kardiovaskulären Mortalität (0,9 % vs. 1,9 %, HR = 0,49, 95 % KI 0,27–0,92) [61].Die HARMONY-Studie untersuchte T2DM-Patienten ab 40 Jahren mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung und berichtete, dass Albiglutid das primäre kombinierte Ergebnis reduzierte.Die Inzidenzraten des primären kombinierten Endpunkts betrugen 4,6 bzw. 5,9 Ereignisse pro 100 Personenjahre für Albiglutid vs. Placebo (HR = 0,78, 95 %-KI 0,68–0,90, P < 0,0001 für Nicht-Unterlegenheit; P = 0,0006 für Überlegenheit). [60].Darüber hinaus haben Ferdinand et al.[64] fanden heraus, dass Dulaglutid, eine lang anhaltende Form von GLP-1RA, einmal wöchentlich verabreicht, ebenfalls sicher ist und das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit T2DM nicht erhöht.Die kürzlich abgeschlossene groß angelegte REWIND-Studie randomisierte 9901 Patienten mit T2DM entweder Placebo oder Dulaglutid.Im Gegensatz zu ihren Vorgängern zielte die REWIND-Studie nicht darauf ab, die kardiovaskuläre Sicherheit von GLP-1RAs aufzudecken.Vielmehr konzentrierte es sich auf die spezifische Bestimmung der kardiovaskulären Überlegenheit von Dulaglutid im Vergleich zu kardiovaskulären Endpunkten.Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,4 (IQR 5,1–5,9) Jahren zeigten Patienten mit einer subkutanen Dulaglutid-Injektion von 1,5 mg/Woche eine niedrigere Inzidenzrate des primären kombinierten Endpunkts, einschließlich nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Tod durch kardiovaskuläre Ursachen (HR = 0,88, 95 % KI 0,79–0,99, P = 0,026) [62].Darüber hinaus war Exenatid im Vergleich zu Glimepirid, einem häufig verwendeten Sulfonylharnstoff, in der Lage, kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Body-Mass-Index, Blutdruck und High-Density-Lipoprotein (HDL) signifikant zu reduzieren.Diese Ergebnisse legen nahe, dass GLP-1RAs gegenüber Sulfonylharnstoffen als Zusatztherapie bevorzugt werden könnten [65].Efpeglenatid, ein auf Exendin 4 basierendes Molekül, zeigte ebenfalls eine signifikante Reduktion schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (7,0 % vs. 9,2 %, HR = 0,73, 95 % KI 0,58–0,92, P < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit; P = 0,007 für Überlegenheit) bei T2DM-Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte oder aktueller Nierenerkrankung in einer kürzlich abgeschlossenen Studie (AMPLITUDE-O) [63].Dieses Ergebnis legte nahe, dass die langwirksame Form von Exendin-4-basierten GLP-1RAs im Gegensatz zu den kurzwirksamen Formen (Lixisenatid und Exenatid) die kardiovaskulären Ergebnisse verbesserte.Dies unterstützt auch die Erkenntnis, dass die kardiovaskulären Vorteile nicht auf jene Wirkstoffe beschränkt sind, die strukturell dem menschlichen GLP-1 ähnlich sind, sondern eher ein Klasseneffekt sind, der bei allen GLP-1RAs beobachtet wird.Als Klasse wurde auch beobachtet, dass GLP-1RAs die Gesamtmortalität um 11 % im Vergleich zu Placebo reduzierten [54].Spezifisch für kardiovaskulär bedingte Todesfälle zeigten die ELIXA- und SUSTAIN-6-Studien eine ähnliche Leistung im Vergleich zu Placebo [HR = 0,98 (95 % KI 0,78–1,22) bzw. HR = 0,98 (95 % KI 0,65–1,48).Umgekehrt führte die Anwendung von Liraglutid in der LEADER-Studie zu einer Verringerung der kardiovaskulären Todesfälle um 22 % [53, 54, 56].Mit Ausnahme von ELIXA und EXSCEL [56, 59] weisen alle anderen wichtigen CVOTs auf kardiovaskuläre Vorteile von GLP-1RAs hin [53, 54, 61, 63, 66, 67, 68].Neuere Metaanalysen der wichtigsten CVOTs für GLP-1RAs haben auch eine insgesamt schützende Wirkung von GLP-1RAs auf kardiovaskuläre Ereignisse gezeigt [69, 70].Offensichtlich weisen die Unterschiede zwischen den Ergebnissen auf Klassenheterogenität hin.Es ist bemerkenswert, dass die Studienpopulationen in diesen Studien sehr spezifisch waren (siehe Abschnitte zu den Einschluss- und Ausschlusskriterien in Tabelle 1) und die meisten Studien Patienten mit nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung oder mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen rekrutierten.Daher sollten die Heterogenitäten bei der kardiovaskulären Medikation, den Baseline-Charakteristika, der Studienpopulation und dem Studiendesign berücksichtigt werden, wenn die Ergebnisse dieser Studien verglichen werden.Insbesondere die Hintergrundtherapie mit Antidiabetika, Lipidsenkern, Antiaggregativa und Antihypertensiva kann kardiovaskuläre Ereignisse beeinflussen.Neben den unterschiedlichen Studienpopulationen und Studiendesigns in diesen Studien ist ein möglicher Grund für diese Heterogenität des kardiovaskulären Nutzens die strukturellen Unterschiede zwischen den in diesen Studien verwendeten GLP-1RAs.Lixisenatid und Exenatid, die in den ELIXA- und EXSCEL-Studien verwendet wurden, sind kurz wirkende GLP-1RAs, die strukturell ähnlich zu Exendin-4 sind, einem Peptid, das im Speichel des Gila-Monsters Helodermaverdächtige gefunden wird.Die in den anderen Studien verwendeten GLP-1RAs, einschließlich Liraglutid, Semaglutid, Dulaglutid und Albiglutid, sind alle analog zu menschlichem GLP-1.Kürzlich wurde berichtet, dass humane GLP-1-Analoga das Auftreten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, Myokardinfarkte und Krankenhauseinweisungen aufgrund kardiovaskulärer Ursachen im Vergleich zu Exendin-basierten GLP-1RAs wirksamer reduzierten [71].Es sollte auch beachtet werden, dass ELIXA und REWIND die einzigen beiden Studien waren, in denen der durchschnittliche HbA1c-Ausgangswert unter 8 % lag.Darüber hinaus war auch die Nachbeobachtungsdauer von ELIXA relativ kurz (2,1 Jahre), insbesondere im Vergleich zur Nachbeobachtungsdauer von 5,4 Jahren in der REWIND-Studie [60, 62].Es wurde gezeigt, dass GLP-1RAs den Blutdruck senken, obwohl der genaue Mechanismus unbekannt ist.Es wird angenommen, dass GLP-1RAs eine Vasodilatation durch die Wirkung der proximalen tubulären Zellen induzieren und die Natriumausscheidung im Urin stimulieren [68, 72].Es wurde auch gezeigt, dass GLP-1-Injektionen die myokardiale Toleranz gegenüber stressinduzierter Ischämie bei maximaler Aktivität und 30 Minuten nach der Aktivität verbessern [73].Gaspari et al.[74] verwendeten ein Apoliprotein-E-defizientes (ApoE–/–) Mausmodell, um die vorteilhaften Wirkungen von Liraglutid in Bezug auf atherosklerotische Gefäßerkrankungen zu zeigen.Die vorteilhaften Wirkungen, die bei Patienten mit früh einsetzender, geringer atherosklerotischer Belastung beobachtet wurden, umfassen eine Verbesserung des Plaque-Stabilitätswerts in der Arteria brachiocephalica, eine Verringerung der Lipidablagerungen in der Aorta und eine Verringerung der Gewichtszunahme.Bei Atherosklerose mit hoher Belastung wurde in der Liraglutid-Behandlungsgruppe eine Abschwächung der endothelialen Dysfunktion beobachtet.GLP-1RAs, insbesondere Liraglutid, wurden auch auf ihre Auswirkungen auf kardiovaskuläre Biomarker untersucht.Die spezifischen Biomarker, auf die man sich konzentrierte, waren Adiponectin, Leptin, IL-6, TNF-α, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1), Brain Natriuretic Peptide (BNP) und hochempfindliches C-reaktives Protein (hs-CRP).Erhöhte Werte von PAI-1 und BNP wurden nach 14-wöchiger Behandlung mit Liraglutid gefunden [66].Daten von TECOS, EXAMINE, SAVOR-TIMI53, CARMELINA und CAROLINA zeigten, dass DPP-4i Placebo oder Glimepirid in Bezug auf primäre kardiovaskuläre Endpunkte nicht unterlegen sind [17, 48, 49, 57, 58].Im Gegensatz zu GLP-1RAs zeigte keines der getesteten DPP-4i eine Überlegenheit gegenüber dem Placebo in Bezug auf den primären Endpunkt, und die detaillierten Ergebnisse dieser drei Studien sind in Tabelle 2 beschrieben. Es ist wichtig zu beachten, dass diese klinischen Studien als nicht konzipiert waren -Unterlegenheitsstudien.Somit unterstützen sie die kardiovaskuläre Sicherheit dieser Medikamente und nicht unbedingt ihre beobachteten Vorteile.Um solidere Schlussfolgerungen zu ziehen, sollten zusätzliche klinische Studien durchgeführt werden, die darauf ausgerichtet sind, kardiovaskuläre Vorteile aufzudecken.Trotz der überlegenen kardiorenalen Vorteile von Natrium/Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT-2i) und GLP-1RAs [75, 76] blieb DPP-4i eine häufige Wahl unter diesen drei Klassen von Antidiabetika, wobei mehr Patienten DPP verwendeten -4i als die anderen beiden [77].Unterschiede innerhalb der Klasse wurden insbesondere im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz (HF) festgestellt und werden später in diesem Manuskript diskutiert.Unter diesen wichtigen CVOTs verglich die CAROLINA-Studie die kardiovaskuläre Sicherheit von Linagliptin mit der von Glimepirid.Im Vergleich zu Glimepirid (Sulfonylharnstoff) waren DPP-4i bei Patienten mit T2DM nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos verbunden [58].Obwohl keine Verbesserung der kardiovaskulären Ergebnisse beobachtet wurde, zeigte Linagliptin ein besseres Blutzuckermanagement mit einer höheren HbA1c-Beibehaltungsrate unter 7,0 % (16,0 % vs. 10,2 %, HR = 1,68, 95 % KI 1,44–1,96) und einer geringeren Inzidenz der hypoglykämischen Nebenwirkungen (10,6 % vs. 37,7 %, HR = 0,23, 95 % KI 0,21–0,26) [58].Außerhalb dieser großen klinischen Studien wurden in einer landesweiten retrospektiven Studie in Taiwan, China, die Wirkungen von DPP-4i bei älteren Patienten mit T2DM in Bezug auf kardiovaskuläre Ergebnisse bewertet.Insbesondere Shih et al.[67] untersuchten eine Kohorte von über 400.000 T2DM-Patienten im Alter von über 65 Jahren und fanden heraus, dass DPP-4i mit einer 21-prozentigen Verringerung des MACE-Risikos (einschließlich Myokardinfarkt und ischämischem Schlaganfall) bei einer Gesamtrisikominderung von 46 % assoziiert waren der Gesamtmortalität.Darüber hinaus gab es in derselben Kohorte zwischen der Behandlungs- und der Placebogruppe keine signifikanten Unterschiede in der Rate der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz.Diese Ergebnisse wurden auch über die Untergruppen der Komorbidität hinweg als konsistent befunden [67].Lanzette.Lanzette.Lanzette.CMAJ geöffnet.BMJ.Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:Leider ist für diesen Artikel derzeit kein teilbarer Link verfügbar.Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt